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瘧疾治療中的抗生素:除四環素和大環內酯類抗生素外,哪些抗生素可用於治療瘧疾?

摘要

瘧疾是一種寄生蟲病媒傳播的疾病,是熱帶地區最嚴重的健康威脅之一,盡管有單獨的化學預防措施。瘧疾的化學預防和化療仍然是一個主要的研究領域,在耐藥寄生蟲菌株出現之前,新的藥物分子不斷被開發出來。抗瘧疾藥物的使用受到禁忌症、耐藥水平的挑戰惡性瘧原蟲在流行地區,臨床耐受性和經濟成本。目前需要新的治療方法來對抗這種疾病。最近,一些對瘧原蟲有潛在作用的抗生素已在體外或體內進行了深入研究。四環素類和大環內酯類及其衍生物是近年來研究的熱點。然而,其他不太知名的藥物已被檢測或正在用於瘧疾治療。其中一些屬於較老的家族,如喹諾酮類、複方新諾明或夫西地酸,而其他的是新的藥物分子,如替加環素。這些新出現的抗生素將來可能用於預防瘧疾。在這篇綜述中,作者綜述了抗生素在瘧疾治療中的應用。

背景

瘧疾發病率和死亡率高,是熱帶地區最嚴重的健康威脅之一。2015年,約有32億人(近世界人口的一半)麵臨瘧疾風險[1].根據世衛組織2015年12月發布的最新估計,2015年有2.14億例瘧疾病例,43.8萬人死亡。撒哈拉以南非洲繼續在全球瘧疾負擔中承擔著不成比例的高份額。2015年,該地區有88%的瘧疾病例和90%的瘧疾死亡病例。盡管有化療和化療預防措施,這種疾病在許多國家仍然是一個重要的公共衛生問題。抗瘧疾藥物耐藥性從東南亞擴散到非洲以前也發生在氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶上[23.].為了克服這個問題,新的治療策略被開發出來。最近開發了許多其他藥物配方,如分子組合(以青蒿素為基礎的聯合療法)[4]以及使用已被證明對瘧疾寄生蟲有效的抗生素[56].

本文就抗生素在瘧疾化學預防和治療中的應用進行綜述。在這篇綜述中,抗生素一詞定義了任何用於治療細菌感染的化合物及其類似物惡性瘧原蟲.兩個家族,四環素和大環內酯及其衍生物,在過去30年裏一直是許多研究的重點,以前在兩篇綜述中描述過[56].然而,未來可能會開發出其他抗瘧疾寄生蟲的抗生素。這是關於抗生素作為抗瘧疾藥物使用的第三次也是最後一次綜述惡性瘧原蟲複方新諾明、喹諾酮類、替加環素、米爾卡黴素、酮內酯、福西地酸和硫肽類。

複方磺胺甲惡唑

複方新諾明是甲氧苄啶和磺胺甲惡唑的混合物。甲氧苄氨嘧啶由嘧啶衍生而來,屬於一類具有抗菌活性的化合物。甲氧苄氨嘧啶抑製二氫葉酸還原酶,並被證明是磺胺增強劑[7].1971年,據報道,甲氧苄啶和磺胺甲惡唑的組合對半免疫的尼日利亞兒童治療瘧疾感染有效[8].此外,世界衛生組織(世衛組織)目前建議使用複方新諾明預防艾滋病毒感染者的機會性感染[9].考慮到有關複方新諾明對艾滋病毒感染者和健康個人瘧疾影響的報告,研究了複方新諾明在預防和治療瘧疾方麵的潛在療效[1011].看來複方新諾明可能是治療瘧疾的一種替代方法。此外,複方新諾明對於不同的目標群體,包括兒童和成人、艾滋病毒陽性或陰性患者和孕婦,也是一種很好的瘧疾預防方法[12- - - - - -15].在早產、死產、新生兒死亡、自然流產或出生體重方麵,妊娠期每日使用複方新諾明與間歇性預防治療(IPT)有相似的效果[14].複方新諾明對瘧疾高發地區兒童的簡單瘧疾治療有效(90%以上)[1216- - - - - -18].然而,複方新諾明在體內沒有殺配子作用[815而三甲氧苄和磺胺甲惡唑在體外對早期和晚期配子細胞均無作用[19].此外,在非懷孕的艾滋病毒感染患者中使用這種組合降低了非洲兒童和成人瘧疾發病率的風險[20.- - - - - -25].在烏幹達,盡管複方新諾明的抗菌素耐藥性很高,但在未懷孕的艾滋病毒感染患者中使用複方新諾明可將死亡率降低46-63%,並與瘧疾感染率降低相關[2324].在一項評估複方新諾明預防效果的研究中,複方新諾明與經殺蟲劑處理的蚊帳結合使用,可使瘧疾發病率降低至少95% [1322].在馬裏未懷孕的艾滋病毒陰性人群中也觀察到了同樣的結果,對有症狀和無症狀人群的保護效力分別為99.5和97% [26].在瘧疾傳播率高和抗葉酸藥耐藥性高的地區,如烏幹達,使用複方新諾明進行日常預防,兒童瘧疾發病率降低了39% [27].在懷孕期間,使用複方新諾明預防瘧疾減少了艾滋病毒孕婦的瘧疾發病率以及胎盤瘧疾的流行[2829].在讚比亞感染艾滋病毒的孕婦中也觀察到了類似的新生兒死亡率(從9%到0%)[30.].

關於複方新諾明的耐藥性,有研究顯示複方新諾明與磺胺多辛-乙胺嘧啶存在交叉耐藥性[3132].然而,複方新諾明在抗葉酸藥耐藥性高的地區仍然有效,而且似乎與抗葉酸藥耐藥性相關的突變發生率較高無關[212733].在hiv感染患者中使用複方新諾明作為預防,未出現任何耐藥性選擇惡性瘧原蟲未感染艾滋病毒的家庭成員對磺胺多辛-乙胺嘧啶的寄生蟲[34].在肯尼亞進行的另一項研究的數據表明,日常使用複方新諾明預防了瘧疾並減少了耐藥性的流行惡性瘧原蟲盡管磺胺多辛-乙胺嘧啶能增加肺炎球菌和大腸杆菌電阻(35].

此外,複方新諾明價格低廉,幾乎普遍可得,對細菌、真菌和原生動物感染具有廣泛的臨床活性[36].複方新諾明可作為IPT的替代藥物,但與磺胺多辛-乙胺嘧啶無關。事實上,在感染艾滋病毒的婦女中,使用磺胺多辛-乙胺嘧啶IPT是禁忌的,以避免與複方新諾明潛在的嚴重藥物相互作用,目前建議在所有感染艾滋病毒的孕婦中使用,以防止機會感染。矛盾的是,感染艾滋病毒的婦女最容易感染瘧疾,但不能用磺胺多辛-乙胺嘧啶作為IPT治療,即使使用磺胺多辛-乙胺嘧啶是一種挽救生命和具有高度成本效益的幹預措施[37].然而,可獲得的關於複方新諾明的大多數資料來自非洲;需要更多的隨機對照試驗,包括來自其他地區的試驗,以評估複方新諾明的療效和安全性。

抗瘧疾喹諾酮類

喹諾酮類化合物是一種合成化合物,因其殺菌性能而主要用作抗生素。喹諾酮類含有4-氧-1,4-二氫喹啉骨架。第一個抗菌喹諾酮,萘啶酸,是在合成氯喹的過程中發現的副產品[38].喹諾酮支架存在於顯示抗瘧疾活性的化合物結構中,可能是通過靶向寄生蟲的旋回酶(II型拓撲異構酶)[39].然而,在惡性瘧原蟲有證據表明存在脫靶毒性,特別是環丙沙星[40].用作抗生素的喹諾酮類主要是氟喹諾酮類。它們的抗瘧疾活動已被記錄在案[41].諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星和托伐沙星的體外抗瘧活性在微摩爾範圍內較低惡性瘧原蟲(20 - >100µm) [42- - - - - -46].許多研究表明,環丙沙星在最初48小時內表現出最佳的體外抗瘧疾活性[47- - - - - -49]寄生蟲長期接觸環丙沙星可增加環丙沙星的抗瘧疾活性[47- - - - - -50].此外,這種抗生素通過增加伯氨喹的抗瘧疾活性在體外增強其作用[51].通過結合有機金屬化合物和藥物前方法對環丙沙星進行化學修飾,以提高其抗瘧疾活性[52].最近,環丙沙星與二茂鐵基團的接枝進一步增強了環丙沙星的活性,這可能是因為,首先,二茂鐵/二茂鐵的氧化還原特性導致的氧化應激,其次,二茂鐵的高親脂性,這可能有助於藥物跨膜運輸[53].

160 mg/kg時,環丙沙星可預防85%的感染小鼠死亡瘧原蟲yoelii54].但使用環丙沙星劑量大、給藥頻繁(8 h 1次,3 d)達到效果時,單用環丙沙星療效較差。環丙沙星也顯示增強阿莫地喹、甲氟喹、青蒿素衍生物和氯喹在感染小鼠體內的療效鼠體內55- - - - - -58].

然而,來自不同臨床試驗研究的一些證據表明,氟喹諾酮類藥物對簡單的瘧疾治療沒有很好的結果。在泰國進行的一項研究中,每12小時服用750毫克環丙沙星,連續7天,未能治愈無並發症的惡性瘧疾[59].此外,諾氟沙星400毫克,每天兩次,連續治療3天,隻有40%的患者治愈,而使用氯喹治療的患者100%治愈[60].顯然,單獨使用氟喹諾酮類藥物並不是一種好的抗瘧藥物,應該始終與其他標準藥物聯合使用。

頂端質體:隨後發現的頂端質體瘧原蟲進一步闡明氟喹諾酮類藥物對這種寄生蟲的作用模式的興趣增加[61].在這種情況下,環丙沙星對惡性瘧原蟲通過形成異常的頂質體和治療過的寄生蟲的"延遲死亡" [62].喹諾酮類藥物顯示抗瘧疾活性,可能是通過靶向的旋轉惡性瘧原蟲,參與尖質體DNA複製的一種酶[3940].然而,在惡性瘧原蟲有證據表明存在脫靶毒性,特別是環丙沙星[40].環丙沙星也可降低小鼠的表達惡性瘧原蟲單鏈DNA結合蛋白(single-strand DNA binding protein, PfSSB protein),在DNA複製、重組、修複等核酸代謝過程中發揮著重要作用[63].盡管氟喹諾酮類藥物對瘧疾寄生蟲的活性較低,但新的氟喹諾酮類似物分子在體外對瘧原蟲表現出更好的活性惡性瘧原蟲比環丙沙星和青蒿素增效[6465].

最近的研究表明喹諾酮類類似物作為抗瘧疾藥物具有廣闊的潛力。它們表現出非常好的療效,並針對瘧原蟲生命周期的幾個階段,包括紅細胞階段、肝階段和配子細胞階段。

此外,它們呈現出與目前使用的藥物不同的新作用模式。具有喹諾酮支架的化合物分為不同的結構家族:內欽及其類似物、acridinones、haloalkoxyacridinones、carboxyquinolones、4(1H)-喹諾酮和喹諾酮-3-二芳醚。

由喹諾酮類藥物的核合成的內欽的抗瘧疾特性於20世紀40年代末首次在防治禽瘧方麵得到證實[66].對這種分子的進一步研究已經確定了它對瘧疾寄生蟲的肝髒和紅細胞階段的活性。然而,由於細胞色素P450酶使內啡肽失活,內啡肽已被證明在體內對人類瘧疾無效[67].Endochin類似物針對的是瘧原蟲公元前1複合物在低納摩爾範圍內,如阿托伐醌[68].合成了抗瘧疾性能有所改善的內啡肽類似物。在內啡肽中插入兩個氟原子(ELQ-121)或一個氯原子(ELQ-130),與親本內啡肽相比,在細胞色素P450存在的情況下,可導致代謝穩定性[67].ELQ-121的聚乙二醇(ELQ-125)比endochin和ELQ-121具有更高的口服生物利用度,並能治愈感染小鼠p . yoelii劑量為50 mg/kg/天,連續3天,而內啡肽則無療效[67].近年來,基於內啡肽的4(1H)-喹諾酮支架具有抗多藥耐藥活性惡性瘧原蟲在低納米摩爾範圍內分離。他們的目標瘧原蟲公元前1複合物與阿托伐醌無交叉耐藥性,表現出紅細胞和外紅細胞活性和傳輸阻斷,並改善了細胞色素P450存在下的代謝穩定性[69- - - - - -74].其中一些類似物(喹諾酮-3-二芳基醚)也具有很高的活性間日瘧原蟲隔離(75].此外,hydroxyl-2-dodecyl-4 - (1H)喹諾酮對兩種呼吸酶均有雙重作用惡性瘧原蟲公元前1複雜的和惡性瘧原蟲II型NADH:泛素氧化還原酶(PfNDH2) [76].通過研究,確定了抗pfnd2活性較高的先導化合物。喹諾酮類藥物的一些類似物在低納摩爾範圍內表現出對pfnd2的抑製能力[7778].

三環吖啶酮在結構上與喹諾酮類相關,具有4-氧-1,4-二氫喹諾酮骨架。它們的抗瘧疾活動於1947年首次被報道[79].後來又發現了其他具有改善治療性能的分子。由於吖啶酮水溶性差、代謝不穩定性差,故未作進一步評價[80].最近的研究旨在重新評價吖啶酮似乎有希望,與IC50< 20 nM (81].與喹諾酮類藥物一樣,吖啶酮以細胞色素bc為靶點1氯喹可以抑製血紅素聚合[82].

此外,吖啶酮通過阻止卵囊發育阻斷了對蚊子的傳播[72].

鹵烷氧吖啶酮是吖啶酮的一個新類群[83].其中一些在體外表現出非常強的抗瘧疾活性,具有良好的IC501 μM [84].

自從發現喹諾酮類羧基衍生物ICI56-780的抗瘧疾活性以來[85],通過對新化合物的篩選,發現了多種3-羧基喹諾酮類化合物,其體外活性<100 nM惡性瘧原蟲菌株並靶向細胞色素BC1複合體和二氫梨酸脫氫酶(dhdh) [8687].

需要更多的研究來優化所有這些喹諾酮衍生物的藥效學性質。臨床開發這些新的喹諾酮類似物的一個重要障礙是它們的物理化學性質。它們相對較差的水溶性限製了吸收。這意味著口服給藥後隻能達到低血藥濃度。藥物前策略是一種可行的方法,可以提高喹諾酮類藥物的生物利用度,克服喹諾酮類藥物的物理化學限製,以足夠的濃度提供安全的活性藥物,並實現單劑量治療[88].在3mg /kg體重的摩爾當量劑量下,ELQ-300 (ELQ-337的內啡肽類似物,其o-連接的碳酸酯前體藥物)的傳遞增強三倍至四倍,達到血清中藥物的最大濃度[88].

納米摩爾範圍內對惡性瘧原蟲而且間日瘧原蟲這些藥物對瘧原蟲生命周期的幾個階段(包括紅細胞、肝髒和配子細胞階段)的作用,不同於目前使用的藥物的新作用模式,顯示了這些新的喹諾酮類似物作為抗瘧藥物治療瘧疾的潛力。應促進進一步的研究,以評估這些新的喹諾酮類藥物與青蒿素衍生物和其他抗瘧疾藥物聯合使用的效果,以找到在瘧疾治療中聯合使用喹諾酮類藥物(例如聯合青蒿素療法)的最佳夥伴。

Tigecycline

替加環素是一類新型抗菌素的先導,即屬於四環素類的glycycyclines。它是米諾環素的半合成衍生物,在9號位含有甘酰基氨基取代[89].替加環素對革蘭氏陽性、革蘭氏陰性、非典型、厭氧和其他難以治療的病原體是非常有效的。該藥物專門用於克服兩種常見的四環素耐藥機製,即獲得性外排泵介導的耐藥和/或核糖體保護[90].這種四環素類似物不建議用於兒童和孕婦。采用每日兩次的給藥方案的替加環素一般耐受性良好,但由於必須靜脈注射,因此在瘧疾治療中應保留對嚴重和複雜瘧疾患者的使用。首次試驗了替加環素的抗瘧活性體外HRP2酶聯免疫吸附測定孟加拉分離株[90].替加環素僅與強力黴素有顯著的活性相關性,而與阿奇黴素、雙氫青蒿素、氯喹、奎寧或甲氟喹沒有顯著的活性相關性。這些結果表明替加環素可能對瘧疾寄生蟲有延遲作用,就像強力黴素一樣,似乎是最好的抗生素之一惡性瘧原蟲,配有IC50在納米摩爾範圍內,有一個相對陡峭的劑量響應曲線。

對該分子的體外活性進行了研究惡性瘧原蟲從加蓬91].在之前的研究中,將其活性與克林黴素和強力黴素進行了比較。本研究證明替加環素具有較強的體外活性惡性瘧原蟲.替加環素似乎比任何其他四環素起效更快,在第3天的活性最高。同時,該研究強調替加環素的藥代動力學特性限製了其臨床應用[92],有可能使寄生蟲種群暴露在長時間的亞治療濃度下,從而增加耐藥性的風險。

所有這些結果在南美通過評價替加環素對巴西亞馬遜地區培養適應的參考菌株和臨床分離株的體外抗瘧活性得到了證實[93].然而,所有這些體外研究都是在有限數量的分離株上進行的;為確定替加環素的臨床適用性,需要體內試驗和隨機臨床試驗。此外,替加環素與消除半衰期較短的分裂菌素類藥物共給藥應觀察潛在的協同效應。低劑量的3.7 mg/kg/d,連續4天,在第5天對小鼠寄生蟲血症有77-92%的抑製作用p .鼠.同一報告獲得了徹底治愈瘧疾的機會p .鼠替加環素(3.7 mg/kg/天)聯合亞治療劑量氯喹(33.3 mg/kg/天)[94].這些結果表明,glycycyclines聯合氯喹具有良好的抗瘧疾效果,並為進一步的體內試驗和隨機臨床試驗提供了支持。

由於替加環素必須靜脈注射,其在瘧疾治療中的使用應保留給嚴重和複雜的瘧疾患者。隨著東南亞出現對青蒿琥酯和青蒿琥酯的耐藥性[9596],替加環素可能是青蒿琥酯在複雜瘧疾中的合作夥伴。

Mirincamycin

米爾卡黴素是一種類似克林黴素的林可酰胺類抗生素,經人工合成而成。這個更古老的分子是在2009年被研究的惡性瘧原蟲源自加蓬[97].在本研究中,順式和反式微黴素(3.2 nM和2.6 nM)的抑製活性與多西環素(720 nM)和克林黴素(12 nM)的抑製活性進行了比較。該研究報告了高體外活性的臨床惡性瘧原蟲隔離。集成電路50到目前為止,這兩種異構體的含量都大大低於任何其他抗生素的測試結果,包括林可酰胺比較劑克林黴素[97].Myrancamycin與tafenquine、雙氫青蒿素和氯喹合用時顯示出體外添加和協同作用[98].此外,在瘧原蟲cynomolgi對恒河猴感染,微黴素作為單一治療方案是有效的,與伯氨喹一起服用時顯示出成癮效應[99One hundred.].然而,微黴素在紅細胞前期的作用尚不清楚。它不能殺死被感染的恒河猴體內的催眠劑p . cynomolgi101].80 mg/kg/d口服7天,米爾卡黴素不能防止複發p . cynomolgi而它抑製了紅細胞前發育p . cynomolgi在另一項研究中,40毫克/公斤99].這可能是由於其在猴子體內的口服生物利用度較低(<15%)[102].在這些研究中,毒性被報道與克林黴素相似。幾年之後,微黴素的進一步臨床開發正在進行中,這種分子似乎是速效抗瘧疾藥物的一個有趣的夥伴。

Ketolide代理

酮內酯是近年來出現的一類大環內酯衍生物,其特征是用酮基取代大環內酯環上的3-支鏈糖。酮內酯通過幹擾信使RNA的翻譯來抑製細菌生長[103104].這些抗生素具有相對較大的抗菌譜,並在組織中顯著積累。在南非進行的一項體外研究確定了包括特利黴素在內的兩種酮內酯藥物對氯喹敏感株和氯喹耐藥株的抗瘧原蟲活性惡性瘧原蟲(至海裏)(105].特利黴素誘導的遲發效應惡性瘧原蟲寄生蟲,表明其與頂質體翻譯過程受損有關[106].大環內酯-喹啉雜合劑Cethromycin在劑量為12 mg/kg時與劑量為15 mg/kg的伯氨喹聯用,結果顯示大於99%p . yoelii清除受感染小鼠[107].具有抗瘧疾活性的三環酮內酯是組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑製劑[108].這些結果表明,酮內酯類抗菌藥物的抗瘧潛力有待進一步評估。

梭鏈孢酸

弗西地酸是一種從真菌中提取的類固醇抗菌劑Fusidium coccineum用於抗甲氧西林藥物金黃色葡萄球菌。其體外抗瘧疾活性惡性瘧原蟲口服寄生蟲可達到的濃度[109].兩項研究顯示了延伸因子- g (EF-G)抑製劑對兩種瘧原蟲細胞器(線粒體和頂端質體)翻譯裝置的影響[110111].夫西地酸通過在GTP水解後立即與該複合物結合,並通過抑製該因子從核糖體釋放所需的構象變化來阻止EF-G/GDP複合物。重組尖體和線粒體的研究惡性瘧原蟲表明抑製惡性瘧原蟲通過夫西地酸在紅細胞中生長並不表現出尖質體靶向蛋白所觀察到的典型的“延遲死亡”表型。事實上,抑製寄生蟲發生在第一個和第二個周期的感染惡性瘧原蟲血液培養中的寄生蟲。其次,夫西地酸對尖可塑性EF-G的抑製作用強於對線粒體EF-G的抑製作用。然而,還沒有臨床試驗來評價夫西地酸的療效惡性瘧原蟲感染。因此,研究這種抗生素的精確靶點對於設計未來的抗瘧疾分子和衍生物是有用的。

硫肽:硫鏈頓和諾卡星

硫鏈頓是一種噻唑基肽或肽,由鏈黴菌屬azureus.微球菌素,另一種肽,由芽孢杆菌而且Micrococus而硫strepton顯示惡性瘧原蟲生長抑製在微摩爾範圍內,微球菌的作用在納米摩爾範圍內[112113].硫strepton表現出配子體殺傷活性,並幹擾頂端質體和寄生蟲蛋白酶體[114- - - - - -116].硫strepton與惡性瘧原蟲尖質體23S rRNA [117118].然而,硫鏈頓對線粒體蛋白質合成有影響[119].硫strepton作用於線粒體EF-G [110].這種藥物可能是未來對抗瘧疾的候選藥物;因此,需要更好地記錄其行動機製。

諾卡星,另一種噻唑基肽,顯示出對廣泛的多藥耐藥革蘭氏陽性細菌和抑製蛋白質合成的有效活性。諾卡星的一種水溶性衍生物在第一個生長周期內對氯喹敏感和耐藥具有不可逆的生長抑製作用,在納米摩爾範圍內惡性瘧原蟲並立即有效[120].需要對該藥物及其衍生物進行進一步的研究,以了解其作用模式惡性瘧原蟲

結論

如果四環素和大環內酯類藥物是眾所周知的抗瘧疾藥物,也應考慮其他抗生素。重大發現可能來自於對具有抗瘧原蟲特性的舊分子的化學修飾。

使用強力黴素、替加環素、克林黴素、阿奇黴素或複方新諾明等已獲批準的抗生素作為抗瘧疾藥物的一個優勢是降低了臨床開發成本。此外,大多數已經批準的抗生素都很便宜,而且幾乎是普遍可得的。另一個優勢是抗生素的作用方式(對尖質體的作用,對II型拓撲異構酶的抑製,惡性瘧原蟲公元前1PfNDH2, dhh或HDAC)與目前使用的藥物不同。這種作用模式的差異意味著抗生素和標準抗瘧疾藥物之間不存在交叉耐藥性。抗生素可用於寄生蟲對標準抗瘧疾藥物產生耐藥性的地區。這種作用模式的差異也意味著抗生素可以是一個很好的組合。世衛組織建議克林黴素與奎寧聯合用於治療妊娠前三個月孕婦的無並發症瘧疾[121].此外,一些新抗生素在與標準抗瘧藥物聯合使用時顯示協同作用:米蘭卡黴素在體外與他非喹、雙氫青蒿素和氯喹聯合使用時顯示協同作用[98]和ELQ-300與阿托伐喹有較強的增效作用p . yoelii小鼠模型(122].然而,如果不考慮出現耐藥細菌的風險,就不能促進更多地使用抗生素對抗瘧疾。使用抗生素進行瘧疾化學預防總是引起許多細菌學家的反對,他們指出選擇耐藥細菌周期蛋白的風險[123].強力黴素對細菌病原體的化學預防的影響是最好的記錄。1988年,一份出版物報告了四環素耐藥性病例空腸彎曲杆菌駐泰國美軍士兵的腸胃炎[124].同一研究小組隨後的一項研究表明,服用強力黴素預防瘧疾導致接觸耐藥細菌的次數少於獲得已經耐藥的細菌,而耐藥細菌在這個國家長期廣泛存在[125].在阿富汗的美國軍事人員中,耐多藥革蘭氏陰性細菌定植的增加可能是由於環境接觸而不是多西環素接觸[126].Methicillin-susceptible金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌軍事人員在部署期間的定植與接觸強力黴素無關[127].然而,爆發了Panton-Valentine白細胞抑製劑陽性,強力黴素耐藥,甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌在科特迪瓦的法國軍隊中已經報道了與強力黴素預防相關的感染[128].除了這些軍隊臨床病例外,還沒有發表關於與四環素預防使用相關的細菌耐藥性風險的研究。根據這些觀察結果,用強力黴素進行瘧疾化學預防對細菌耐藥性的影響尚不清楚。此外,微生物組在人類健康中發揮著重要作用。微生物區係的變化可促進病原菌的耐藥性或感染。抗生素對微生物群有影響,可導致病原體種群的傳播[129130].Q熱心內膜炎患者用強力黴素治療後,血藥濃度明顯降低擬杆菌門厚壁菌門而且乳酸菌131].然而,羥氯喹也有同樣的觀察結果[131].然而,在廣泛使用抗生素治療無並發症的瘧疾時,不能排除細菌病原體產生耐藥性。在瘧疾治療中,抗生素的使用也許應該保留給嚴重和複雜的瘧疾患者或來自特殊危險群體的非複雜瘧疾患者。隻有在審查了對不同地理區域暴露人群進行的臨床試驗的結論性結果後,才應考慮使用抗生素。

縮寫

行為:

以青蒿素為基礎的聯合療法

艾滋病:

獲得性免疫缺陷綜合征

DHODH:

dihydroorotate脫氫酶

背景:

脫氧核糖核酸

EF-G:

延伸係數g

三磷酸鳥苷:

鳥嘌呤核苷三磷酸

HDAC:

組蛋白脫乙酰酶蛋白

艾滋病毒:

人類免疫缺陷病毒

HRP2:

問題二世

集成電路50

抑製濃度50%

IPT:

間歇性預防治療

PfNDH2:

惡性瘧原蟲II型NADH:泛素氧化還原酶

PfSSB蛋白質:

惡性瘧原蟲單鏈DNA結合蛋白

RNA:

核糖核酸

人:

世界衛生組織

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TG、MM、FFT、JD、BP起草稿件。所有作者閱讀並批準最終稿。

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蓋拉德,T.,夫人,M., Tsombeng, f . fet al。瘧疾治療中的抗生素:除四環素和大環內酯類抗生素外,哪些抗生素可用於治療瘧疾?.顴骨J15日,556(2016)。https://doi.org/10.1186/s12936-016-1613-y

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