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奎寧,現代世界一種古老的抗瘧疾藥物:在治療瘧疾中的作用

摘要

奎寧的有效性首次被記錄下來近400年後,仍然是一種重要的抗瘧疾藥物。然而,其耐受性差、對複雜的給藥方案依從性差以及更有效的抗瘧疾藥物的可得性對其繼續使用提出了挑戰。本文回顧了奎寧的曆史作用,考慮了其目前的用途,並對其未來在治療瘧疾方麵的適當用途提供了見解。根據最近的研究結果,靜脈注射青蒿琥酯應是治療嚴重瘧疾的一線藥物,奎寧可作為替代藥物。直腸奎寧作為嚴重瘧疾轉診前治療的作用尚未充分探索,但它仍然是一種有希望的幹預措施。在懷孕期間,奎寧繼續在瘧疾管理中發揮關鍵作用,特別是在妊娠頭三個月,在獲得更安全的替代藥物之前,奎寧仍將是主要的治療藥物。對於不複雜的瘧疾,以青蒿素為基礎的聯合療法(ACT)是比奎寧更好的選擇,盡管在資源有限的環境中維持以青蒿素為基礎的聯合療法的穩定供應的困難,使得對不複雜的瘧疾病例迅速停用奎寧具有風險。最好的方法是確定以青蒿素為基礎的聯合療法缺貨的解決方案,在以青蒿素為基礎的聯合療法缺貨的情況下維持奎寧,並評估通過將奎寧與抗生素結合來改善奎寧治療結果的策略。在艾滋病毒和結核病感染人群中,奎寧與抗逆轉錄病毒和抗結核藥物之間存在潛在的相互作用,這將需要進一步的研究和藥物警戒。

背景和曆史視角

奎寧的發現被認為是17世紀最偶然的醫學發現[bwin 安卓版 用奎寧治療瘧疾標誌著首次成功使用一種化合物治療傳染病[bwin 安卓版 ].奎寧,作為金雞納樹樹皮的組成部分,早在17世紀就被用來治療瘧疾,當時它被稱為“耶穌會士的樹皮”、“紅衣主教的樹皮”或“聖樹皮”。這些名字源於1630年在南美洲的耶穌會傳教士使用它,盡管有傳說表明土著居民更早使用它[bwin 安卓版 ].根據這個傳說,一個發高燒的印第安人在安第斯叢林中迷路了。渴了,他喝了一潭死水,發現它嚐起來很苦。意識到水已經被周圍的奎納-奎納樹汙染了,他以為自己中毒了。令人驚訝的是,他的燒很快就消退了,他把這個偶然的發現分享給了他的同鄉,他們後來用藜屬藜樹皮的提取物來治療發燒[bwin 安卓版 ].不過,關於奎寧的發現,歐洲所接受的傳說有所不同,其中涉及到西班牙欽欽伯爵夫人,她在秘魯時感染了一種熱病,用樹皮治愈了。她帶著樹皮回到西班牙後,在1638年將奎寧引入歐洲。1742年,植物學家卡爾·林奈將這種樹命名為“金雞納”以紀念她[bwin 安卓版 ].

1820年以前,金雞納樹的樹皮首先被曬幹,磨成細粉,然後混合成液體(通常是酒)再喝。1820年,人們從樹皮中提取出奎寧,並被皮埃爾·約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫·卡文圖分離出來命名。然後,純化的奎寧取代樹皮成為治療瘧疾的標準方法[bwin 安卓版 ].奎寧和其他金雞納生物堿包括奎寧、金雞納堿和金雞納堿都對瘧疾有效。這四種生物堿的療效在最早的臨床試驗之一中進行了評估,從1866年到1868年,在3600名患者中使用製備的生物堿硫酸鹽進行了臨床試驗。以“熱性發作停止”為主要結果衡量標準,發現所有四種生物堿具有可比性,治治率為98%[bwin 安卓版 ].然而,1890年後,奎寧成為主要使用的生物堿,這主要是由於供應從南美到爪哇島金雞納樹皮的變化,其中奎寧的比例更高[bwin 安卓版 ].奎寧一直是治療瘧疾的主要藥物,直到20世紀20年代,更有效的合成抗瘧疾藥物問世。這些藥物中最重要的是氯喹,它被廣泛使用,特別是從20世紀40年代開始[bwin 安卓版 ].隨著大量使用,氯喹抗性發展緩慢。電阻的惡性瘧原蟲到20世紀50年代末,氯喹在東南亞和南美洲的部分地區出現,到20世紀80年代,在幾乎所有惡性瘧疾地區廣泛傳播。隨著對氯喹耐藥性的增加,奎寧再次發揮了關鍵作用,特別是在治療嚴重瘧疾方麵[bwin 安卓版 ].迄今為止,奎寧繼續在瘧疾管理中發揮重要作用。這篇綜述,討論了奎寧的曆史作用,考慮了它的當前用途,並提供了奎寧在未來治療瘧疾的適當用途的見解。信息是通過Pub Med和MEDLINE搜索引擎搜索國家醫學圖書館中已發表的文獻來獲取的,包括研究文章、評論、書籍和其他報告。使用諸如奎寧和瘧疾治療、奎寧和耐藥性、懷孕中的奎寧、奎寧和抗生素組合以及奎寧和艾滋病毒/結核病感染人群等關鍵詞搜索來確定已發表的報告。

奎寧屬性

奎寧是一種金雞納生物堿,屬於芳基氨基醇類藥物。它是一種堿性極強的化合物,因此總是以鹽的形式出現[bwin 安卓版 ].存在各種各樣的製劑,包括鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和葡萄糖酸鹽;其中二鹽酸鹽是應用最廣泛的。奎寧對紅細胞內的瘧疾寄生蟲有快速的殺滅作用。它也是殺配子體的間日瘧原蟲而且malariae,但不是為了惡性瘧原蟲.奎寧也有鎮痛作用,但沒有解熱作用。奎寧的抗瘧疾作用機製尚不清楚。

奎寧經口服和非腸道快速吸收,在1-3小時內達到峰值濃度[bwin 安卓版 ].它分布在整個體液中,並與蛋白質高度結合,主要與α -1酸性糖蛋白結合。血漿中的結合能力是濃度依賴性的,但也取決於α -1酸性糖蛋白的水平,因此很難對不同的研究進行比較[bwin 安卓版 ].奎寧很容易穿過胎盤屏障,在腦脊液中也有發現。排泄迅速——80%的藥物通過肝髒生物轉化被消除,其餘20%由腎髒不加改變地排泄[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 ].奎寧的半衰期在11-18小時之間[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].奎寧的一些藥代動力學特征因受試者的年齡而異,也受瘧疾的影響。在幼兒體內的分布量比成人要少,在老年人體內的消除速度比青年人要慢。急性瘧疾患者的血容量分布減少,全身清除率較健康受試者慢;這些變化與疾病的嚴重程度成正比。因此,瘧疾患者的血漿奎寧水平更高。由於α -1酸性糖蛋白循環濃度的增加,瘧疾患者奎寧的蛋白結合增加[bwin 安卓版 ].

奎寧的治療指數較低,使用後的不良反應很大[bwin 安卓版 ].在治療濃度下常見的副作用被稱為金雞中毒,輕微的形式包括耳鳴,輕微的聽力障礙,頭痛和惡心。聽力損害通常是依賴於注意力集中和可逆的[bwin 安卓版 ].更嚴重的表現包括眩暈、嘔吐、腹痛、腹瀉、明顯的聽覺喪失和視覺症狀,包括視力喪失。如果給藥過快,可能會發生低血壓,靜脈注射後可能會發生靜脈血栓[bwin 安卓版 ].肌內給藥是痛苦的,並可能引起無菌膿腫。低血糖是奎寧治療的另一個常見副作用[bwin 安卓版 bwin 安卓版 是孕婦的一個特別的問題[bwin 安卓版 ].據報道,接受奎寧治療的患者中有高達32%出現低血糖[bwin 安卓版 ].然而,在最近的研究中,隻有3%的成年人和2.8%的非洲兒童服用奎寧發生低血糖[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].奎寧治療較少見但較嚴重的副作用包括皮疹、哮喘、血小板減少、肝損傷和精神病[bwin 安卓版 ].

奎寧在瘧疾管理中的使用概況

奎寧仍然是一種重要的抗瘧疾藥物,在耶穌會牧師首次記錄其有效性近400年後。2010年世界衛生組織(世衛組織)指南建議將奎寧加多西環素、四環素或克林黴素作為二線治療無並發症瘧疾(在一線藥物無效或沒有時使用),奎寧加克林黴素用於妊娠前三個月的瘧疾治療[bwin 安卓版 ].根據最近的試驗,靜脈注射青蒿琥酯應用於成人嚴重惡性瘧疾的治療[bwin 安卓版 和孩子們bwin 安卓版 ],而不是奎寧。

到2009年,31個非洲國家建議將奎寧作為治療無並發症瘧疾的二線治療,38個非洲國家建議將奎寧作為治療嚴重瘧疾的一線治療,32個非洲國家建議將奎寧用於治療妊娠前三個月的瘧疾[bwin 安卓版 ].在非洲大多數地區,奎寧仍被用作單一療法,這與世衛組織的建議相反[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ];這種做法的原因可能是奎寧-抗生素組合的較高成本。奎寧繼續在撒哈拉以南非洲和其他瘧疾流行地區的瘧疾管理中發揮重要作用,其在日常實踐中的使用可能不限於世衛組織所提出的建議。在喀麥隆,甚至在采用聯合療法一年後,奎寧仍被用作一線治療,45%的成人接受口服奎寧治療無並發症的瘧疾[bwin 安卓版 ].來自烏幹達哨點的最近監測數據顯示,為未合並瘧疾的5歲以下兒童開出奎寧處方的比例高達90% [bwin 安卓版 ].

由於毒性、依從性差以及采用了新的和更好的耐受性療法(如聯合ACT),奎寧對簡單瘧疾病例的使用應該已經減少。然而,ACT可獲得性有限以及對氯喹和抗葉酸藥的耐藥性日益增加,實際上近年來增加了它的使用[bwin 安卓版 ].因此,本文對奎寧在瘧疾防治中的作用進行了綜述。

奎寧治療簡單的瘧疾

在一些情況下,口服奎寧繼續被用於治療無並發症的瘧疾,這種做法主要是由於建議的以青蒿素為基礎的複方青蒿素聯合療法經常缺貨[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].以前關於奎寧對非複雜性瘧疾的有效性和療效的研究顯示了不同的結果bwin 安卓版 ).大多數這些研究是在東南亞和南美洲奎寧療效下降的環境中進行的。在這些地區進行的早期研究使用了不同的劑量方案,結果顯示治愈率在76%至98%之間。治愈率較低的主要是療程較短(3天),合用磺胺嘧啶-乙胺嘧啶、四環素或克林黴素時治愈率較高[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 ].在越南也有類似的發現,三天療程的奎寧加青蒿琥酯治愈率隻有50%,而五天療程的治愈率為76%[bwin 安卓版 ].東南亞的研究顯示,使用奎寧單藥治療7天的治愈率為85-87% [bwin 安卓版 bwin 安卓版 ],這與15年前觀察到的情況類似[bwin 安卓版 ),(表bwin 安卓版 ).

表1奎寧治療無並發症瘧疾的研究概況

此外,在泰國的研究中,奎寧中加入四環素或克林黴素後,治愈率分別提高到98%和100%,而且還推遲了奎寧的出現間日瘧原蟲感染,表明對該物種有額外的活性[bwin 安卓版 ].

在非洲,評估三天奎寧治療方案的研究通常發現了令人難以接受的高失敗率[bwin 安卓版 ], 30% - 50%的患者在治療後28天複發感染[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 ].然而,這些研究大多沒有進行PCR分析來區分複發和再感染,這可能導致低估療效。在解釋這些結果時,需要考慮研究地點的瘧疾傳播強度,因為在高傳播環境中,高治療失敗率可能是由於新感染的高風險。其他未經調整的PCR研究評估了5天奎寧方案,發現第7天的複發感染率在4%到7%之間[bwin 安卓版 ], 14天治療失敗率為0 ~ 5%(見表1)bwin 安卓版 ) [bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].在赤道幾內亞,5天療程的奎寧與14天PCR未調整失敗率高達22%。這些結果促使該地區將奎寧治療方案改為7天療程,隨後治療失敗率顯著下降至3%-5.5% [bwin 安卓版 ].這項研究還報告了奎寧治療失敗率在5年的監測期間保持穩定。

即使是7天的治療時間,對不同奎寧劑量方案的評估也顯示了有趣的趨勢。劑量為10 mg/kg/天,每日兩次,持續7天,與28天治療失敗率高達30%相關[bwin 安卓版 ].將奎寧劑量增加到15 mg/kg/天或20 mg/kg/天可改善治療結果,失敗率從8%到14%不等[bwin 安卓版 ],盡管高劑量的潛在毒性增加是一個問題。目前在撒哈拉以南非洲地區推薦的治療方案是每公斤10毫克的基礎劑量,7天內每小時8次。與10 mg/kg每日兩次方案(16.1%)相比,該方案在28天的複發感染率(6.3%)較低[bwin 安卓版 ].

以青蒿素為基礎的聯合療法的出現為耐多藥瘧疾高發地區的無並發症瘧疾的管理提供了重要的新的治療選擇。一些現有的試驗表明,以青蒿素為基礎的聯合療法在治療非複雜性瘧疾方麵優於奎寧[bwin 安卓版 bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].在巴西,與奎寧+強力黴素治療的患者相比,蒿甲醚-芴醇(AL)治療的患者清除寄生蟲的時間明顯快得多[bwin 安卓版 ].考慮到現有的大量數據,當有青蒿素聯合療法時,不應使用奎寧治療無並發症的瘧疾[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].與7天療程的奎寧相比,ACT具有給藥簡單的優點,可促進治療的依從性[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ],更好的耐受性和降低嚴重毒性的風險。

盡管如此,盡管ACT在非洲的規模有所擴大,但公共部門的成本和可得性仍然是一個重大挑戰。2008年,在負擔沉重的非洲國家,以青蒿素為基礎療法在公共部門的覆蓋率僅為42%[bwin 安卓版 ].同樣,同年在7個非洲國家進行的一項調查顯示,接受以青蒿素為基礎的聯合療法治療的5歲以下兒童發熱病例的百分比僅為16% [bwin 安卓版 ].因此,在資源有限的情況下,以青蒿素為基礎的聯合療法供應的可持續性帶來了一個巨大的問題,衛生設施經常出現缺貨[bwin 安卓版 ].另一方麵,奎寧是一種相對便宜的藥物,而且通常是唯一可用的選擇,這使得在不複雜的瘧疾病例中迅速停用奎寧有風險。在這種情況下,最好的方法是主動確定以青蒿素為基礎的聯合療法缺貨的解決方案,並隻在以青蒿素為基礎的聯合療法缺貨時保留奎寧作為備用藥物。此外,通過將奎寧與四環素或克林黴素等抗生素聯合使用來改善奎寧治療效果[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 ,可以被調查和提拔。最近,奎寧和新型抗生素結合較短的治療方案可以提高治療依從性,並減少相關的不良事件。其中一種是與阿奇黴素的聯合,這是特別有趣的,因為藥物有協同作用[bwin 安卓版 ].這種組合尤其適用於孕婦和8歲以下兒童,因為與四環素不同,這兩種藥物在這些人群中都是安全的。泰國的一項研究顯示,7天療程的奎寧+強力黴素和3天療程的奎寧+阿奇黴素在治療耐多藥瘧疾方麵的療效相當,治死率為100% [bwin 安卓版 ].這些藥物組合將需要進一步評估以確認這些發現,並可能為7天療程奎寧相關的依從性問題提供一個解決方案。

奎寧治療妊娠期瘧疾

妊娠期瘧疾會造成若幹不良後果,包括產婦貧血、宮內生長遲緩、出生體重過低、早產和流產。因此,預防和治療妊娠期瘧疾對於避免這些不良後果至關重要。目前,世界衛生組織建議在懷孕前三個月使用奎寧加克林黴素治療瘧疾,因為在此期間青蒿素化合物的安全性尚未確定[bwin 安卓版 ].由於大多數臨床試驗不包括懷孕前三個月的婦女,因此關於這段時期抗瘧疾藥物的有效性和安全性的信息極為有限。奎寧在妊娠期安全性的證據大多是曆史上的,很少有臨床試驗發表[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].另一方麵,克林黴素在懷孕期間有良好的安全記錄[bwin 安卓版 ,其藥代動力學特性通常不會因懷孕而改變[bwin 安卓版 ].奎寧和克林黴素的聯合用藥已被證明對耐多藥菌株非常有效惡性瘧原蟲,在一項研究中,42天的治愈率為100% [bwin 安卓版 ].這種組合的唯一問題是,對於大多數資源有限的環境,它通常是負擔不起的。對於妊娠中期和晚期,與聯合青蒿素治療相比,奎寧單藥治療在耐多藥瘧疾地區的療效似乎低得令人無法接受。在這些地區的研究表明,ACT在清除寄生蟲和發燒方麵優於口服奎寧。在泰國進行的兩項研究[bwin 安卓版 bwin 安卓版 報道稱,與奎寧相比,青蒿琥酯+阿托娃酮-普羅胍和青蒿琥酯+甲氟喹在63天治療失敗更少。不良事件的發生經曆的孕婦在所有組是相似的,雖然耳鳴更頻繁在奎寧組。在這些研究中,奎寧療效相當差的原因是耐藥和奎寧在懷孕期間不同的藥動學特性。然而,在非洲,現有的證據表明瘧原蟲。惡性瘧原蟲一般對奎寧敏感[bwin 安卓版 ]和奎寧單藥治療孕婦治愈率低的主要原因是治療依從性差[bwin 安卓版 ].因此,在非洲,奎寧單藥療法仍然是妊娠頭三個月使用最廣泛的瘧疾治療方法,也被認為在所有妊娠期都是安全的。最近來自烏幹達的一項研究為奎寧單藥療法在非洲這些地區的持續療效提供了重要保證。在本研究中,奎寧與蒿甲醚-苯芴醇治療妊娠中晚期無並發症的瘧疾療效相似[bwin 安卓版 ].目前,在妊娠前三個月使用ACT安全的證據有限[bwin 安卓版 ].因此,在獲得更多數據之前,仍建議在妊娠前三個月使用奎寧,而ACT僅應在妊娠中期和晚期使用。然而,患者教育和谘詢對於促進治療依從性至關重要。

奎寧對艾滋病毒或結核病感染者的影響

在受艾滋病毒和瘧疾影響的地區,艾滋病毒和瘧疾之間的相互作用仍然是令人關切的重大公共衛生問題。很少有研究評估奎寧在艾滋病毒感染者瘧疾管理中的作用。最早的研究是1986年在剛果完成的,研究顯示,接受口服奎寧治療的艾滋病毒感染者的瘧疾治愈率為92%,在艾滋病毒陰性患者中也有類似的結果[bwin 安卓版 ].在同一地區的一項後續研究中,經口服奎寧治療的進行性HIV感染兒童和未感染HIV的對照兒童的治療反應沒有顯著差異[bwin 安卓版 ].這些發現和其他現有數據表明,艾滋病毒感染者的瘧疾治療政策一般可以遵循標準做法。然而,人們仍然擔心抗瘧疾藥物和抗逆轉錄病毒藥物之間的潛在相互作用。目前,關於同時使用抗逆轉錄病毒療法(ART)和抗瘧疾藥物的公開信息很少,但隨著抗逆轉錄病毒療法在非洲的迅速擴大,這將變得越來越重要。在尼日利亞,同時服用奈韋拉平和奎寧可導致奎寧血漿水平顯著降低,而奎寧的主要代謝物3-羥基奎寧血漿水平升高[bwin 安卓版 ].這可能會降低奎寧的療效,同時增加毒性,因為3-羥基奎寧比奎寧具有更高的毒性和更低的抗瘧活性。與利托那韋的相互作用也已被描述,與這些藥物同時使用導致血漿奎寧水平顯著升高和3-羥基奎寧水平下降[bwin 安卓版 ].這些結果表明,需要向下調整奎寧的劑量,同時給予利托那韋,包括利托那韋增強蛋白酶抑製劑方案。

在撒哈拉以南非洲和其他環境中,結核病、瘧疾和艾滋病毒的共存引起了對這些疾病治療的更多關注。利福平(一線抗結核治療方案的主要成分)和奎寧之間的相互作用有望實現,因為利福平是肝酶的有效誘導劑,而奎寧主要由人CYP 3A同工酶代謝。在健康誌願者體內的研究表明,奎寧與利福平同時使用時,其平均清除期明顯更大,平均消除半衰期更短[bwin 安卓版 ].另外,在泰國無並發症的瘧疾患者中,奎寧和利福平聯合治療的效果也有有趣的報道[bwin 安卓版 ].在本研究中,奎寧-利福平組的寄生蟲清除時間比奎寧單藥組短,這表明利福平的抗瘧疾活性最初增強了奎寧。然而,奎寧-利福平組的複發率是單純奎寧組的5倍[bwin 安卓版 ].當利福平與奎寧結合時,血漿奎寧濃度的顯著差異可以解釋這些觀察結果。這些結果表明,在接受利福平作為抗結核藥物的患者中,奎寧的劑量可能需要增加。

還存在與同時使用抗逆轉錄病毒藥物和以青蒿素為基礎的聯合治療的潛在相互作用的擔憂[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 ].進一步的研究和藥物警戒對於促進製定針對性治療建議至關重要。目前,還不可能闡明使用任何特定的抗瘧疾藥物對艾滋病毒或結核病感染者的好處。

奎寧用於治療嚴重瘧疾

治療嚴重瘧疾需要及時、安全、有效的靜脈注射抗瘧疾藥物。多年來,奎寧一直是治療嚴重瘧疾的主要藥物,而且仍然是大多數非洲國家的一線藥物[bwin 安卓版 ].雖然奎寧的劑量方案各不相同,但世界衛生組織建議靜脈滴注20毫克鹽/公斤,然後每8小時10毫克/公斤[bwin 安卓版 ].負荷劑量的基本原理是迫切需要達到治療用血漿濃度。一項係統綜述顯示,負荷劑量的奎寧降低了發熱和清除寄生蟲的時間,但沒有足夠的數據證明其對死亡風險的影響[bwin 安卓版 ].

最近,靜脈注射青蒿琥酯是治療成人嚴重惡性瘧疾的首選治療方法[bwin 安卓版 ].這一建議是基於東南亞進行的SEAQUAMAT試驗的顯著結果提出的,該試驗顯示,與靜脈注射奎寧相比,靜脈注射青蒿琥酯治療嚴重瘧疾的成人的病死率降低了35% [bwin 安卓版 ].隨後的係統檢討也為這一建議提供了額外的證據[bwin 安卓版 ].然而,大約80%的瘧疾死亡發生在撒哈拉以南非洲,是5歲以下兒童。世衛組織以前為兒科組推薦的治療方案包括靜脈注射青蒿琥酯、肌注蒿甲醚或靜脈注射奎寧[bwin 安卓版 ].幾項比較肌注蒿甲醚和靜脈奎寧的試驗和薈萃分析一致表明,在撒哈拉以南非洲地區患有嚴重瘧疾的兒童中,蒿甲醚與奎寧相比並沒有明顯的療效[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 )(表bwin 安卓版 ).最近結束的AQUAMAT研究現在為15歲以下兒童靜脈注射青蒿琥酯優於奎寧提供了確鑿的證據,使用青蒿琥酯可使死亡率相對降低23% [bwin 安卓版 ].這些觀察結果最近導致世衛組織改變了建議,現在提倡靜脈注射青蒿琥酯而不是奎寧來治療兒童嚴重瘧疾。然而,需要解決的最關鍵問題是,為需要的患者提供靜脈注射青蒿琥酯,特別是在資源有限的環境中,以及它在現實生活中的有效性。直到最近,若幹臨床試驗中使用的注射青蒿琥酯現有配方都沒有按照良好生產規範(GMP)生產,這對於依賴不允許購買非GMP青蒿琥酯的捐助者的非洲國家來說可能是一個問題。世界衛生組織最近對中國桂林製藥公司生產的靜脈注射青蒿琥酯進行了資格預審,這可能解決了GMP青蒿琥酯的采購問題。然而,目前尚不清楚供應是否足以滿足數千名需要的患者。在這些采購和供應問題得到解決之前,靜脈注射奎寧可能仍然是撒哈拉以南非洲和其他資源有限環境中治療嚴重瘧疾的唯一容易獲得的藥物。此外,在資源有限的情況下管理嚴重瘧疾,衛生係統麵臨若幹挑戰,這些挑戰會影響治療結果,而與使用的非腸道抗瘧疾藥物無關。因此,如果不考慮藥物供應以及加強衛生係統的額外措施,治療政策的改變(在此情況下從奎寧改為青蒿琥酯)可能無法帶來改善。

表2奎寧治療重症瘧疾研究概況

重症瘧疾病例管理的另一個重要方麵是轉診前治療,即在重症瘧疾患者轉診到衛生機構之前進行治療。這一點至關重要,因為大多數瘧疾死亡,特別是在非洲,發生在醫院以外的社區或較低護理水平。評估直腸青蒿琥酯和蒿甲醚作為轉診前治療作用的研究發現,這些選擇是非常有效的[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].然而,在資源有限的情況下麵臨的最大挑戰是衛生設施中沒有這些製劑。烏幹達最近的一項調查發現,隻有5%的衛生設施提供直腸青蒿素,盡管這是推薦的轉診前藥物[bwin 安卓版 ].一種可行的替代方法是直腸奎寧,它已被發現在治療兒童嚴重瘧疾方麵與靜脈注射奎寧具有相當的療效[bwin 安卓版 - - - - - -bwin 安卓版 )(表bwin 安卓版 )可以發揮比目前公認的對嚴重瘧疾的轉診前治療更重要的作用。最近在塞內加爾和馬裏進行的研究為這一途徑的有效性和可行性提供了額外的支持,並表明轉診前直腸奎寧包對護理人員和衛生工作者都是可接受的[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].

在對嚴重瘧疾成功實施非腸道治療後,建議在患者能夠耐受口服治療後繼續口服抗瘧疾藥物。目前的做法是繼續口服與靜脈注射相同的藥物以完成整個治療過程[bwin 安卓版 ].因此,在許多非洲環境中可供選擇的口服繼續治療將包括口服奎寧或以青蒿素為基礎的聯合療法。在非懷孕的成年人中,強力黴素也會加入到這些藥物中,每天給兩次,持續7天。在可能的情況下,可在兒童中替代克林黴素,因為強力黴素在這一年齡組禁用[bwin 安卓版 ].在對嚴重瘧疾進行最初的非腸道治療後,選擇口服繼續治療也可能對臨床結果產生影響,特別是對寄生蟲清除、發熱清除和寄生蟲血症複發的潛在風險。在這方麵,以ACT代替口服奎寧完成靜脈奎寧治療可能會改善非腸道奎寧治療的整體治療結果。評估這種治療方法的研究是有限的。2000-2002年在肯尼亞進行的一項研究表明,與先靜脈注射奎寧後口服奎寧相比,先口服奎寧後靜脈注射奎寧的口服馬拉龍(阿托娃酮+普羅胍)與改善臨床結果相關[bwin 安卓版 )(表bwin 安卓版 ).其他研究應探討其他選擇,特別是以青蒿素為基礎的聯合療法,以改善靜脈奎寧治療的治療效果。

奎寧治療失敗的潛在原因

奎寧阻力

寄生蟲耐藥性可能是全球瘧疾控製項目麵臨的最大問題,也是一個重要的公共衛生問題。多年來,瘧疾寄生蟲已經對一些常用的抗瘧疾藥物產生了耐藥性。然而,對奎寧的耐藥性發展緩慢。盡管它的使用始於17年th世紀,對奎寧的耐藥性在1910年首次被報道[bwin 安卓版 ].相比之下,對氯喹和普羅胍的耐藥性僅在12年內出現[bwin 安卓版 ]及1年[bwin 安卓版 bwin 安卓版 的介紹,分別。奎寧的耐藥性通常是低級別的,藥物保留一些活性,但其作用被延遲或減弱。減少的敏感性惡性瘧原蟲在亞洲有廣泛的文獻記載[bwin 安卓版 和南美洲[bwin 安卓版 但在非洲似乎相對不常見,那裏沒有耐藥性的矛盾結果[bwin 安卓版 bwin 安卓版 或不同程度的抵抗[bwin 安卓版 ]、[bwin 安卓版 的報道。最近來自泰國的一項研究顯示,與以前來自同一地區的報告相比,奎寧、青蒿素和甲氟喹的療效顯著降低,這表明該地區的耐藥性進一步增加[bwin 安卓版 ].沒有令人信服的證據表明在治療嚴重瘧疾時奎寧具有高度耐藥性。最近對1966年至2002年間發表的435項臨床試驗的係統回顧發現,奎寧在過去30年的複發率大致保持不變[bwin 安卓版 ].這些發現是令人鼓舞的,並可能表明奎寧的功效得到了保存。

奎寧藥代動力學的變異

奎寧治療失敗的原因也可能是藥物的藥動學特征不同。已知奎寧的藥代動力學特性和治療反應因年齡、妊娠、免疫和疾病嚴重程度而異[bwin 安卓版 ].此外,隨著患者從瘧疾中康複,奎寧的分布量通常會擴大,奎寧的全身清除率也會增加,從而導致奎寧在血漿中的平均濃度下降[bwin 安卓版 ].這些變化可能導致藥物水平不足以完全清除感染。藥代動力學因素可能解釋奎寧治療失敗的可能性最初是在大約20年前提出的,當時一名泰國患者患有致命的嚴重瘧疾,而且明顯的RIII耐藥性被發現,盡管給了足夠的劑量,奎寧的水平卻異常低[bwin 安卓版 ].最近的一項研究為不尋常的奎寧藥代動力學對治療結果的影響提供了額外的證據,該研究描述了一名重症瘧疾患者的早期治療失敗,奎寧的分布異常高,清除量增加,導致奎寧濃度異常低[bwin 安卓版 ].一些研究提出,第三天後增加奎寧劑量可以彌補恢複期間血漿藥物水平的下降,特別是在耐藥地區惡性瘧原蟲bwin 安卓版 ].然而,這並不是常規做法。盡管有這些軼事觀察,很少有證據表明奎寧的藥代動力學存在較大差異[bwin 安卓版 而藥物水平的變化在奎寧治療反應中所起的確切作用尚不清楚。

奎寧藥物質量與治療依從性

奎寧在日常護理中的使用質量對臨床結果起著關鍵作用。質量差的藥品仍然是一個世界性的問題,是一個嚴重的公共衛生威脅。在尼日利亞進行的一項評估不同抗瘧藥物質量的研究發現,225種抗瘧藥物中有37%不符合美國藥典(USP)對有效成分數量的耐受限度,其中46%為奎寧製劑[bwin 安卓版 ].在剛果、布隆迪和安哥拉,隻有89%的申報活性物質在奎寧片中發現,據報道含有大量雜質[bwin 安卓版 ].喀麥隆的一項調查揭示了另一個令人擔憂的情況,在70份奎寧樣品中,近74%沒有有效成分[bwin 安卓版 ].其他一些研究也描述了在不同環境下奎寧藥物質量的不同問題[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].理想情況下,應該使用品牌抗瘧疾藥物,但不幸的是,品牌奎寧產品在非洲和其他瘧疾流行地區並不普遍。此外,國家藥品監管機構需要加強其在監測抗瘧疾藥品質量方麵的作用。

奎寧治療失敗的另一個潛在原因可能是依從性差。奎寧延長的治療過程和顯著的耐受性問題可能導致依從性較差,從而導致較差的治療結果[bwin 安卓版 bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].在這方麵,ACT比奎寧更有優勢,因為它在三天內每天服用一次或兩次。烏幹達最近的一項研究顯示,服用奎寧或蒿甲醚-苯芴醇的患者在第三天的依從性相當。然而,奎寧的不依從性隨著治療天數的增加而大大增加,到第7天約為44% [bwin 安卓版 ].推廣較短療程的奎寧,特別是與抗生素聯合使用,應能改善依從性和治療結果[bwin 安卓版 bwin 安卓版 ].

結論

在不久的將來,奎寧將繼續在瘧疾管理方麵發揮重要作用,特別是在資源有限的情況下。根據SEAQUAMAT和AQUAMAT試驗的結果,現在建議將青蒿琥酯作為重症瘧疾患者的治療選擇,隻有在沒有青蒿琥酯的情況下,奎寧才可作為替代藥物。直腸奎寧作為嚴重瘧疾轉診前治療的作用尚未充分探索,但鑒於在資源有限的環境中直腸青蒿素製劑的供應有限,這仍然是一種有希望的幹預措施。奎寧繼續在妊娠頭三個月的瘧疾管理中發揮關鍵作用,並且在獲得更安全的替代品之前將繼續發揮關鍵作用。繼續使用奎寧治療簡單瘧疾令人擔憂。顯然,持續7天的治療和每天三次的奎寧給治療的完成提出了一個主要的挑戰,導致不理想的治療結果。在這些情況下,考慮到劑量的簡單性和較短的治療時間,ACT是一個更好的選擇。然而,由於青蒿素聯合療法經常缺貨,迅速將奎寧作為一種治療簡單瘧疾病例的選擇是有風險的。除了改善供應係統外,最好的辦法是在ACT缺貨的情況下保持奎寧作為後備藥物。

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亞幹,j.a.,塔利蘇納,a.o.,埃爾哈特,a.a.。et al。奎寧,現代世界一種古老的抗瘧疾藥物:在治療瘧疾中的作用。顴骨J10,144(2011)。https://doi.org/10.1186/1475-2875-10-144

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  • 瘧疾
  • 奎寧
  • 嚴重的瘧疾
  • 青蒿琥酯
  • 簡單的瘧疾
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